Miti sulla produzione dei vaccini, ovvero perché non si può “condividere il brevetto con dozzine di altre aziende farmaceutiche” e porre fine alla pandemia

Ci avete chiesto in molti un quesito assai semplice. E scommetto ve lo chiedete anche a casa e nei bar.

Se Sabin ha reso pubblico il brevetto dei suoi vaccini, perché non rendono pubblico il vaccino Pfizer per far finire la Pandemia?

Non è una domanda peregrina. Se la sono fatta in molti, anche persone importanti.

Ma la risposta non era così facile. L’abbiamo reperita in un testo di Derek Lowe, ricercatore farmaceutico e l’abbiamo tradotta per voi.

Eccola qui.

Negli ultimi giorni molti si sono chiesti perché non sono state coinvolte altre aziende farmaceutiche nella produzione dei vaccini. Perlopiù dopo questo tweet

(NdT: “La scarsità di vaccini non dovrebbe esistere. Pfizer e Moderna potrebbero condividere il brevetto con dozzine di altre aziende farmaceutiche, fare i vaccini e porre fine alla Pandemia)

Per quel che mi riguarda, questo è sbagliato. Non ci sono “dozzine di altre aziende farmaceutiche pronte” a produrre i vaccini a mRNA. Per quel che mi riguarda, questo dimostra una mancanza di conoscenza su questo tipo di vaccini e loro processi produttivi. Anche se non sono un produttore di farmaci, sono un ricercatore. Quindi sarò orgoglioso di colmare tale lacuna, e spiegarvi perché non è possibile scatenare dozzine di aziende pronte a produrre a getto continuo i vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna.

La prima cosa da capire è che questi non sono, naturalmente, vaccini tradizionali. Ecco perché sono arrivati così rapidamente. La tecnologia a mRNA è una tecnologia vaccinale che esiste da venti-venticinque anni. Per quel che posso dire, e che non mi stancherò mai di dire, siamo fortunati ad aver abbattuto (e recentemente) gli ultimi ostacoli alla sua applicazione prima dell’insorgenza pandemica. Cinque anni fa non avremmo mai potuto sequenziare un virus e arrivare al vaccino nello stesso anno. E per “noi” intendo sia “noi dell’industria farmaceutica” e “noi, genere mano”.

A questo punto, lasciatemi abbattere un infondata teoria che sta circolando. Ho visto un numero imponente di gente dire “Avevamo il vaccino già a Febbraio! [2020, NdT] Ce lo hanno dato solamente a fine d’anno [NdT, in America il Piano Vaccinale è cominciato tra Dicembre e Gennaio] per colpa dell’FDA!!”

Tutto quello che posso dire al riguardo è che nessuno che lavora veramente alla vaccinazione, in qualsiasi settore, ha tempo per dare considerazione a quanto detto. Non tutti i vaccini funzionano – l’abbiamo visto in questa pandemia e se volete trovare qualcuno che vi presti orecchio, chiamate GlaxoSmithKline e Sanofi per chiedere che fine hanno fatto i loro candidati vaccini. Già che ci siete, chiamate anche Merck che ne aveva due e chiedete dove sono ora. Notare: ho menzionato tre delle compagnie più grandi e ricche di esperienza sul pianeta, e tutte e tre hanno fallito. Quindi no, “non avevamo il vaccino a Febbraio”.

Una delle altre ragioni per cui non abbiamo avuto i vaccini prima è stato il problema di come produrli fisicamente, e questo ci porta all’odierna discussione. Come si fanno i vaccini Moderna e Pfizer BioNTech? E cosa impedisce a “dozzine di altre compagnie farmaceutiche” di fare lo stesso? Entriamo nel dettaglio, e fermandoci brevemente per immaginare di chiedere all’autore del tweet di menzionare quelle “dozzine di altre compagnie farmaceutiche”. Qualcuno ha una stima dei nomi che andrebbero menzionati?

OK, ora passiamo alla produzione

Il testo più informativo sulla produzione è di tale Jonas Neubert – ve lo ho raccomandato prima, ve lo raccomando assolutamente ora. Ci sarebbe anche questo dettagliatissimo articolo del Washington Post relativo al vaccino Pfizer/BioNTech vaccine, e quest’altro sui colli di bottiglia pubblicato da KHN. Ah, ci sarebbe anche questa serie di Tweet di Rajeev Venkayya (NdT: Capo di Takeda Vaccines), che sa certamente di cosa parla quando si discute di produzione. Queste sono le fonti che aggiungeranno i dettagli a cui oggi non posso arrivare da solo!

Non è nella mia natura, sono un ricercatore che si occupa dei primi stadi della ricerca vaccinale, ma semplificherò moltissimo il lavoro di ricerca e sviluppo dei vari componenti per trattare il tutto come un processo produttivo miracolosamente apparso nella sua forma finale. Al solo scopo di sintetizzare e spiegare quindi abbiamo:

Produrre il filamento di DNA, che contiene la sequenza che vuoi trascritta in mRNA, di solito usando colture batteriche;
produrre quell’mRNA dal DNA di cui sopra usando enzimi in un bioreattoreM
produrre i lipidi che servono per la formulazione, alcuni comini come il colesterolo, altri meno. Ma ci arriviamo;
prendere l’mRNA e i lipidi e creare nanoparticelle lipidiche, LNPs. Ed ho appena saltato a volo di uccello il più grande ostacolo tecnologico dell’intero processo produttivo, e scoprirete presto perché è un casino completo.
combinare le LNPs con le altre componenti (buffer di fosfati, soluzione salina, saccarosio e così via) e riempire quelle provette
riempire vassoi, pacchetti, scatole, scatoloni e, fuori dal laboratorio, camion e aerei con quelle provette.

Benissimo! Hai prodotto il vaccino a mRNA per il coronavirus, l’hai spedito nel mondo, ora ti puoi aprire una birra e festeggiare. Ma non arriverai a questo risultato senza che ci siano problemi enormi. Analizziamoli passo passo. La produzione del DNA nello step uno non è così odiosa. Come Neubert conferma, Pfizer lo fa Saint Louis e Moderna in outsourcing presso Lonza, una compagnia svizzera (aggiornamento: molta della produzione di Lonza in America si gestisce a Portsmouth, nel New Hampshire). La produzione dei plasmidi di DNA su scala industriale è ormai assodata, e tenete presente che in questo caso “scala industriale” si traduce in “pochi grammi”. Non è qualcosa che puoi fare nel tuo garage – ogni passo di questo processo richiede purificazione e controllo qualità per fare in modo che tutto funzioni e abbia lo stesso aspetto dell’ultima volta che l’hai fatto. Ma i ricercatori farmaceutici sono dannatamente bravi nel farlo, e molta gente lo sa fare. Ciò posto, un numero ingente di loro sono impegnati a lavorare solo per i vaccini. Se ci volesse più DNA, certo, potremmo farlo.

Ma non ci serve. Non è questo il collo di bottiglia. Neppure il secondo passo, la trascrizione in mRNA. Pfizer and BioNTech lo fanno ad Andover, Massachussets e nelle fabbriche BioNTech in Germania. Hanno sedi produttive a Idar-Oberstein (un paese che ho visitato, ricordo, in un weekend freddo e piovoso nel 1988 per il mio post-dottorato!) e l’autunno scorso hanno comprato un’altra sede a Marburg che stanno preparando ora. Anche Moderna prepara l’mRNA in Svizzera, da Lonza. Ora, questo non è molto comune nel processo produttivo, perché solo recentemente queste persone hanno imparato a considera l’RNA un ingrediente per i farmaci degno di produzione di scala. Se io dovessi chiedere a qualcuno di procurarmi grandi quantità del citato mRNA, andrei daAlnylam (che ha una fabbrica a Norton, Massachussets, e producono per i loro prodotti!), ma così facendo ridurrei il numero di boccette di vaccino finale. La produzione dell’RNA è già un piccolo collo di bottiglia, ma quello vero sta arrivando.

Passiamo ai lipidi, passo tre. Non devono essere fatti successivamente ai passi uno e due – è un processo produttivo del tutto diverso. Torniamo all’articolo di Neubert: Pfizer e BioNTech comprano i loro lipidi da Croda, una ditta Inglese, e la produzione [negli USA, NdT] si terrà nella città di Alabaster, in Alabama. Sono convinto di non esserci mai stato comunque, al contrario di Idar-Oberstein. Ora, ognuno di questi vaccini ha bisogno di lipidi peculiari; fa parte della formulazione. Non è facile farli in grandi quantità, ma sono sempre piccole molecole con semplici strutture. Non vi aspettate barili di lipidi in magazzino perché sovrabbondanti rispetto alla domanda, ma neppure mancanza di lipidi che possa bloccare la produzione. Se proprio ti servono, puoi anche comprare altri lipidi altrove.

Salteremo i punti cinque e sei. Certo, colpiscono anche loro, ma fanno parte delle funzioni tradizionalmente assegnate ad una compagnia farmaceutica, anzi a tutte le compagnie. È pur vero che imbottigliare un vaccino ti richiede personale più specializzato e in numero minore, ad esempio, di inscatolare il tonno. Ma queste persone già lo fanno. Pfizer lo fa a Kalamazoo e a Puurs, in Belgio. BioNTech lo fa in Germania e in Svizzera, nelle sue fabbriche e con appaltanti. Moderna invece si rivolge a partner USA ed Europei in outsourcing: Catalent, Rovi e Recipharm. Tutti in questa sezione del lavoro erano pronti al Grande Sforzo Vaccinale, e stavano potenziando le strutture produttive, portando tutte le linee produttive alla massima velocità, stipulando contratti con chiunque possa aiutare allo sforzo.

Ecco, siamo finalmente al punto quattro, come direbbe Neubert “Eccolo il collo di bottiglia!”

Trasformare una mistura di mRNA e lipidi in un insieme definito di nanoparticelle con un costante contenuto di mRNA, ecco il problema. Moderna lo fa da sé, anche se non ci sono dettagli, Pfizer BioNTech lo fa a Kalamazoo, Michigan, e probabilmente anche in Europa. Tutti avranno sicuramente dei dispositivi specifici per la manipolazione di microfluidi in grado di rendere questo possibile – sarei molto sorpreso di sapere che senza sarebbe possibile lavorare. La Microfluidica (una importante area di ricerca da qualche anno) studia il comportamento dei liquidi che si muovono in piccoli capillari, consentendo di lavorare su tempistica e ingredienti su una minima scala. I liquidi si comportano in modo diverso rispetto a quando li tiri fuori dai barili per pomparli nei reattori (come si fa nella pratica farmaceutica standard). Ecco l’idea generale. La mia teoria è che una simile macchina ha un insieme di piccole camere di reazione, con precisi e minuscoli flussi di mRNA e lipidi che vi sono condotti. Devi avere il pieno controllo del flusso, della concentrazione, della temperatura, chissà cosa altro, e state sicuri che la dimensione dei capillari e la forma e dimensione delle camere di mescola sono importanti.

Parliamo di macchine speciali create per uno scopo speciale, e se ora mi chiederai se le altre ditte ne hanno una inutilizzata da usare, la risposta è “Ma certo che no!” Tutto questo non ha niente di tradizionale. E il motivo per cui non puoi chiamare “Dozzine di altre compagnie” e chiedere di passare all’mRNA è perché non esistono dozzine di compagnie in grado di produrre basi di DNA sulla scala necessarie [per produrre l’mRNA]. Non esistono dozzine di compagnie che possono produrre abbastanza RNA e, ultimo ma non meno importante, ritengo che si possano contare sulle dita di una singola mano le fabbriche che possono produrre le nanoparticelle lipidiche. Questo non significa che non si possano costruire altre macchine. Ma possiamo ragionevolmente dare per assodato che Pfizer, BioNTech, Moderna (e pure CureVac) si sono già occupate dell’espansione.

Ultimo ma non importante: il resto delle imprese farmaceutiche si sta già attivando

Sanofi, una delle imprese principali (e interessata alla tecnologia mRNA) ha già annunciato di voler aiutare Pfizer e BioNTech. Ma guardate i cronoprogrammi: una delle più grandi compagnie, nonché più preparata a unirsi allo sforzo vaccinale, non otterrà risultati prima di Agosto. Non è chiaro a quale passaggio Sanofi sarà adibita, ma l’imbottigliamento e la distribuzione lo saranno (e non ci sono dettagli sulle nanoparticelle lipidiche). Novartis ha annunciato che stipulerà un contratto per concedere una fabbrica svizzera per l’imbottigliamento entro metà anno. Bayer supporterà il candiato CureVac.

Tutte buone notizie, ma siamo lontani da quel tweet. Non esistono “dozzine di compagnie pronte a porre fine alla pandemia”. Si parla delle ditte che conoscete già. Che fanno il possibile senza restare a girarsi i pollici. Dire il contrario è una fantasia: meglio attenersi ai fatti.

Tradotto da Myths of Vaccine Manufacturing, Derek Lowe